脂質體的粒徑和粒徑分布脂質體的整個藥代動?學過程，如全?循環(huán)和MPS***、外滲到組織間質、細胞外基質間質運輸以及細胞攝取和細胞內運輸，都是依賴于尺?的。粒徑<200nm的顆?？山档?清蛋?的調理作?，降低MPS的***率。在????病模型中，對于Myocet來說，較?的脂質體具有更?的抗**功效和增加的平均?存時間。粒徑為2.0-3.5μm的Mepact可促使單核細胞/巨噬細胞吞噬，觸發(fā)*****的免疫調節(jié)作?。Singh等?發(fā)現，含有不同顆粒??的佐劑脂質體(ArmyLiposomeFormulation,ALF)的疫苗會產?不同的免疫反應，即樹突狀細胞更有效地攝取10-200nm范圍內的?顆粒，?其他免疫細胞，如巨噬細胞，則傾向于吞噬?顆粒。Niu等?研究了?服給藥的胰島素負載脂質體，發(fā)現直徑為150nm和400nm的脂質體表現出較慢且持續(xù)時間?達24?時的降糖作?，?粒徑約為80nm和2μm的脂質體則分別表現出短暫且?藥理作?。文獻表明，對于*****的脂質體來說，小于200nm的脂質囊泡大小可以從物理肝臟篩選過程中逃逸。根據肝竇的大小，需要小于150nm的囊泡才能通過高滲透性的**血管穿透到惡性組織中。因此，它是由增強的滲透率(EPR)效應控制的，這有助于脂質體通過被動靶向在**中積累。脂質體用于抑菌的作用機理與應用。湖北脂質體載藥siRNA

主動藥物裝載?法，也稱為遠程藥物裝載?法，涉及在空脂質體產?后裝載藥物制劑。pH值或離?濃度的跨膜梯度是促進藥物跨膜擴散進?脂質體內核的驅動?。藥物包載過程?約需要5～30分鐘，可達到較?的裝載效率(90%以上)。Doxil是基于硫酸銨跨膜梯度的藥物負載的典型例?。由于脂質體核?的(NH4)2SO4濃度遠?于外界介質，具有?滲透性和?醇-緩沖分配系數的DOX-NH2中性分?通過脂質雙分?層擴散，具有纖維狀結晶形式的(DOX-NH3)2SO4沉淀在脂質體的核?產?。(DOX-NH3)2SO4的低溶解度使脂質體內滲透壓降?比較低，從?保持脂質體的完整性。對于Myocet產品臨床使?前先加載DOX?？缒H梯度是DOX加載的驅動?。Myocet在?個包裝中有三瓶，包括1號瓶:：阿霉素HCl紅?凍?粉；2號瓶：脂質體懸浮液溶于pH4-5300mM 檸檬酸中；3號瓶：碳酸鈉緩沖液。臨床使?前將空脂質體(2號瓶)注射到碳酸鈉緩沖液(3號瓶)中，調節(jié)外脂質體介質pH值為7-8，然后與DOX?理鹽?溶液混合。脂質體介質中中性形式的DOX分?(pKa=8.3)穿過脂質體雙分?層，在囊泡內部形成獨特的DOX-檸檬酸復合物。DOX-檸檬酸鹽復合物呈現成束的柔性纖維，歸因于DOX單體具有相對平坦的環(huán)形堆疊在?起形成纖維，負載效率可達95%以上。設計脂質體載藥六氟化硫脂質體核酸疫苗的穩(wěn)定性和儲存條件。

4PEG2000在脂質體中的作用

PEG2000是一種聚乙二醇（PEG）衍生物，常用于脂質體的表面修飾。它在脂質體中具有多種作用：1.穩(wěn)定性增強：PEG2000可以在脂質體表面形成一層穩(wěn)定的水合層，防止脂質體的聚集和沉淀，從而提高其在溶液中的穩(wěn)定性。2.血液循環(huán)延長：脂質體表面修飾PEG2000可以降低脂質體被吞噬的速度，延長其在血液循環(huán)中的半衰期，從而增加藥物的生物利用度。3.免疫原性降低：PEG2000可以掩蓋脂質體表面的親水性基團，減少脂質體與免疫系統(tǒng)的識別和***，降低免疫原性，提高脂質體的生物相容性。4.藥物釋放調控：PEG2000修飾的脂質體可以通過改變PEG鏈的長度和密度來調控藥物的釋放速率和方式，實現對藥物的精確控制釋放。在Doxil和Onivyde中，甲氧基peg(Mw2000Da)與DSPE(MPEG-DSPE)共價結合，提供了“隱形”和空間穩(wěn)定的脂質體。PEG的分?量和PEG-DSPE在脂質組成中的摩爾百分?對雙層填料、循環(huán)時間和熱?學穩(wěn)定性有重要影響。?分?量的PEG(>2000Da)移植到脂質頭群上，表現出來?脂質體表?的排斥?，并保護脂質體不與?清蛋?結合，避免被單核吞噬系統(tǒng)(MPS)進?步***，但也減少了靶細胞對脂質體的相互作?和內吞作?。

脂質體制備方法：二次乳化法該方法已被DepoCyte、DepoDur和Expel三種商業(yè)產品?于?產MVLs。整個?產過程通常包括以下四個順序操作:(1)形成“油包?”乳液，(2)形成“油包?”乳液，(3)在汽提?體或真空壓?的幫助下進?溶劑萃取，(4)微濾去除游離藥物，濃縮和交換外部溶液。在?產過程中，應提供?菌保證，因為由于微粒徑的MVLs不能通過0.22μm過濾作為?菌批次?產。Lu等研究了?藝對布?卡因MVLs關鍵質量屬性的影響，發(fā)現第?乳的粒徑隨著脂質濃度的增加?增?，剪切速度對粒徑影響較?。對于第?種乳液，在溶劑去除過程中，由于?些MVLs坍塌，藥物從內?相泄漏，導致包封效率降低。此外，?溫促進了脂質雙分?層的遷移和重排，導致脂質融合和?腔的坍塌?；蜻f送用的相關陽離子脂質體。

脂質體的相變溫度雙層膜的相變溫度是脂質體產?、儲存過程中的穩(wěn)定性和體內藥物釋放的關鍵參數。關于相變的?量研究已經完成。?合脂質雙分?層表現出三種層狀形式:晶體相(LC)、固體凝膠相(Lβ)和液晶相(Lα)。在?層凝膠相中，?；渻?yōu)先排列成全反式構象，橫向擴散?常緩慢。在Tc的轉變溫度下冷卻，?層由凝膠相轉變?yōu)長C相。LC?稱亞凝膠相;烴鏈呈完全延伸的全反式構象，極性頭基相對不動。在從凝膠相過渡到LC之間，可能會發(fā)?亞穩(wěn)前體SGII相(也稱為亞亞凝膠)或LR1相。將溫度加熱到Tm(熔融轉變溫度)以上，膜由有序態(tài)(凝膠態(tài))轉變?yōu)橄鄬?序態(tài)(Lα)，烴鏈呈現快速的反式間扭式波動，導致膜的通透性增加，藥物分?很容易穿過膜。通常，需要??理溫度(37℃)更?的Tm。這樣藥物分?穿過膜凝膠狀態(tài)的速度仍然很慢，可以更好地防?體內脂質體的爆裂釋放和藥物泄漏，以降低全?性毒性的?險。一種含有DOPE的脂質制劑被發(fā)現可以增加各種細胞類型中GFP特異性siRNA的攝取。設計脂質體載藥六氟化硫

聚乙二醇在免疫脂質體中起到了重要作用。湖北脂質體載藥siRNA

與Myocet細胞類似，Marqibo也有三瓶裝在?個包裝中?？罩|體內?相為檸檬酸緩沖液(0.3M,pH值約4.0)。在裝填硫酸?春新堿(pKa=5.4)之前，通過添加濃度為14.2mg/mL的磷酸鈉緩沖液，將脂質體的外部pH提?到pH7.0-7.5左右。與Myocet細胞和Marqibo不同，DaunoXome采?低pH梯度(檸檬酸，50mM)，導致柔紅霉素負荷相對較弱，藥物半衰期短，AUC低。相反，?跨膜pH梯度(如脂質體內pH2.0)可增加脂質體的藥物包封率和抗**功效。然?，低pH值會誘導脂質(如磷脂酰膽堿)的酸?解，進?步誘發(fā)脂質體的藥物泄漏和穩(wěn)定性問題。Onivyde使??種新型聚陰離?鹽，即蔗糖三?基銨鹽(TEA-SOS)，在脂質體膜上產?電化學梯度。?個聚陰離?鹽分?可以結合8個伊?替康分?。?先在TEA-SOS溶液中制備脂質體。交換脂外poso-后將空脂質體與鹽酸伊?替康溶液在pH為6.5的條件下孵育。包封在脂質體內部的伊?替康以?硫代蔗糖鹽的形式呈現凝膠或沉淀狀態(tài)?？色@得95%以上的?包封效率。湖北脂質體載藥siRNA